心臟死亡後復活器官功能？｜器官捐贈移植保存 x DBD、DCD 是什麼 x 生物倫理與死亡的定義？

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大家最近還好嗎？

今天想要跟你分享，幾天前發表在 Nature 上的一篇，非常有趣的研究文章。該研究我覺得，很有可能會對未來的器官捐贈移植方針、或是心臟病與中風的治療，產生深遠的影響。

如果要用簡單一段話來描述這篇文章的發現的話，那就是—— 研究人員們利用一種體外的技術儀器，接上已經死亡的豬。結果發現，豬的血液循環與器官功能，可以被重新活化。甚至，原本已經死亡一個小時的豬，接上儀器後，竟重新產生了心臟的電生理跡象，與心肌細胞的收縮。

那麼，為什麼這個概念值得你注意呢？

因為傳統上我們都認為，心臟停止跳動 (cardiac arrest) 所造成的血液循環停止 (circulation stop) 與缺氧 (oxygen deprivation)，是一種不可逆的、無法挽回的現象。然而，這篇文章所發現的結果，挑戰了這一個概念。並且，更引發了另一個重要的議題——

到底什麼是死亡？死亡的定義是什麼呢？

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這篇研究是如何去重新建立已死亡豬的血液循環呢？

我們知道，如果沒有氧氣，許多生物都會死亡，而且是不可逆地走向死亡。

然而，幾天前在知名期刊 Nature 上所發表的這篇，來自耶魯大學醫學院 (Yale School of Medicine) 的研究，試圖挑戰這個概念。

該研究團隊利用一種體外的儀器設備，稱作 OrganEX，將 OrganEX 儀器接上已經死亡的動物，重新建立其血液循環。更精確地說，研究人員們將這個儀器接在一隻，已經死亡一個小時的豬身上，接著利用電腦控制系統來注入灌流液，再次建立實驗動物的血液循環與其各個器官內的細胞活性。

這個 OrganEX 是一個怎麼樣的技術呢？

OrganEX 儀器，主要是由以下幾個部份所組成的：pump、pulse generator、haemodiafiltration（血液透析）、gas infusion、drug-delivery system，以及各式各樣的 sensors 用來偵測身體的代謝功能、循環功能⋯⋯等生理指標。

至於最重要的，注入死亡動物體內的灌流液，又是由哪些成份所構成的呢？

灌流液中，除了有基本常見的像是抗生素、抗凝血劑、抗氧化劑⋯⋯等，總共 12 種物質以外，其中最主要的，還包含了一種叫做 Hemopure 的物質。這個 Hemopure 是一種人工合成的蛋白質，看到名字不難猜出來，其功能就像是我們紅血球上的 hemoglobin 一樣，可以攜帶氧氣至身體內的各個器官中。

那麼，詳細的實驗流程是如何進行的？

首先，研究人員們先在實驗豬上，利用心室顫動 (Ventricular fibrillation) 來引起心搏停止 (VF-induced cardiac arrest) 的心臟死亡。接著，在動物死亡一個小時後，啟動 OrganEX 儀器，將灌流液注入死亡的動物體內，進行所謂的全身性的灌流 (whole-body reperfusion)。

整個灌流持續了 6 個小時，在這段期間內，實驗人員們持續地收集並監控實驗動物的各種生理影像與生理數據，像是 Angiography（血管造影）、Ultrasonography（超音波造影）、ECG、EEG⋯⋯等。

以下這張 figure，是 OrganEX 這個技術的卡通圖，以及這篇研究的詳細實驗流程圖。

Fig.a 和 Fig.b 是 OrganEX 系統接上實驗動物的示意圖。Fig.c 則是整篇論文的實驗流程圖，以及動物實驗中不同的實驗條件與情況。
Reference: Andrijevic, D. et al. Cellular recovery after prolonged warm ischaemia of the whole body. Nature (2022).

OrganEX 與葉克膜的差別在哪裡？實驗的研究結果是？

這樣聽起來，OrganEX 技術，似乎跟我們常聽到的葉克膜 (Extracorporeal Membrane Oxygenation System, ECMO) 有一點相像？

的確，在概念上，OrganEX 和 ECMO 是相似的。

但是，OrganEX 和 ECMO 最大的不同，在於葉克膜是將病患自己的血液引流自體外，移除血液中的二氧化碳，加入新鮮的氧氣後，再重新注入回病患體內；而 OrganEX，則是注入剛剛上面跟你提到過的，由動物的血液再加上 12 種物質所組成的灌流液。其中，灌流液中最重要的成份 Hemopure，因為其具有比一般紅血球更小的分子量，所以可以將氧氣運送至塌陷萎縮的血管內 (collapsed vessels)，這一點，被研究團隊們認為是 OrganEX 比起 ECMO 可能更具有優勢的地方。

也因為 OrganEX 和 ECMO 的相似概念，所以在這篇研究文章中，幾乎所有重要的 data，都是以 OrganEX 組別 v.s. ECMO 組別，這樣的分析來比較看待的。

在經過灌流以後，研究人員們首先發現，跟 OrganEX 相比，ECMO 無法將新鮮的血液遞送至全身器官內，導致一些器官內的微小血管末端，出現了坍塌萎縮的現象（詳見下左圖 ECMO 組）。

實驗豬的腎臟血管。左圖是 ECMO 組，右圖則是 OrganEX 組。黑色部分是指血管成功地被重新灌流 (reperfusion)。可以看到 OrganEX 成功地將灌流液注入到微小血管的末端，其表現比起 ECMO 要來得更好。
Reference: Andrijevic, D. et al. Cellular recovery after prolonged warm ischaemia of the whole body. Nature (2022).

相較於 ECMO，OrganEX 則是能夠更有效地，將灌流液與氧氣傳遞至全身各個器官中。研究人員們進一步發現，在大腦、心臟、肺臟、肝臟、腎臟、以及胰臟中，使用 OrganEX 的組別，器官內都顯示了比較低程度的細胞死亡現象，並且也展現了比較高程度的細胞修復現象。

甚至，研究人員們還在原本已經死亡的心臟中，重新偵測到了電生理活動 (electrical activity) 的跡象，與心肌細胞的收縮現象 (contraction)。

儘管最後，心臟的功能並沒有被完全重新啟動，但研究人員們在其他的器官，像是腎臟與肝臟，同時也偵測到了較高程度的新陳代謝功能 (metabolism)。這些結果都顯示了，跟 ECMO 相比，OrganEX 能夠更有效地，促進各個器官的復原，促進器官功能的再啟動。

這樣就結束了嗎？還沒有。

研究人員更進一步地想要去探討，OrganEX 能夠促進器官功能的重新啟動，其背後的機轉 (mechanism) 可能是什麼？

因此，研究人員們利用 single-cell analysis 技術，來分析使用 OrganEX 儀器的動物體內，其各個器官的基因表現是如何？

分析結果指出，OrganEX 組在腎臟、肝臟、與心臟中，關於細胞死亡與發炎反應 (inflammation) 的基因表現，跟 ECMO 組相比，都有著顯著的差異。這些結果更進一步地顯示了，細胞死亡與發炎反應的相關基因，可能都是 OrganEX 促進復原器官功能、重建血液循環的可能機轉之一。

所以，OrganEX 可能帶來什麼樣的改變呢？什麼是 DBD、DCD 呢？

根據上述這些實驗結果，這樣看來，OrganEX 這個技術，似乎可以針對人體死亡後準備進行移植的器官，來做更好的保存，避免受到心臟停止的影響？

的確，這些研究數據紛紛指出，OrganEX，比起 ECMO，或許可以更有效地、更高程度地避免捐贈器官的壞死。更精確地說，這個 OrganEX 技術，可能可以特別針對某一類的器官捐贈，產生重要的影響。

特別針對某一類的器官捐贈是什麼意思呢？

事實上，在死亡後的器官捐贈分類上，大致可以被分為兩個類別，分別是—— Donation after brain death (DBD) 與 Donation after circulatory death (DCD)。

DBD 顧名思義，就是指在腦死 (brain death) 後所進行的器官捐贈。換句話說，DBD 的捐贈者，其大腦包括腦幹的功能是完全喪失的，但是其心臟血液循環仍是未受損的 (intact blood circulation)。

而 DCD，則是指在心臟死亡 (circulatory death) 後所進行的器官捐贈。更詳細地說，DCD 的捐贈者，其腦部可能受到了不可逆的嚴重損傷，而後續的治療也很可能無法使其康復或存活的情況下，必須依賴維生醫療支持著。

DCD 的器官，在器官捐贈者被撤除維生醫療 (withdrawal of life-sustaining therapy, WLST) 後，器官會經歷一段時間的溫缺血 (warm ischaemia time, WIT) 狀態，這個狀態的時間長短，會直接地影響到器官移植後的預後。因此，這篇研究才會將實驗流程設計為，等待實驗動物死亡 1 個小時後 (1 hour WIT) 再進行 OrganEX 的灌流，藉此更加貼近模擬未來可能的臨床應用情境。

綜合以上所述，OrganEX 這項技術，從研究數據來看，不僅可能比現有的 ECMO 表現更好；更重要的是，在未來的器官捐贈應用上面，特別是在改善 DCD 心臟死亡後器捐的這一塊，OrganEX 的技術，可能會是一個重要的里程碑。

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OrganEX 可以重新建立血液循環，那⋯神經細胞呢？

接近文章的尾聲了，但不曉得你有沒有注意到，關於 OrganEX 對動物死亡後的器官所產生的改變，從開始到現在，有一個器官幾乎沒有被提及？

沒錯，就是大腦。

雖然研究人員在研究中有提到，OrganEX 可以幫助死亡後的大腦，維持其組織的完整性；但是，研究人員們有特別強調，他們並沒有偵測到任何可能顯示實驗動物重新獲得意識或感知能力的大腦神經訊號。研究人員們認為，沒有偵測到神經訊號的原因，可能是因為儀器所使用的灌流液溫度是 28 度 C，遠低於正常體溫；抑或是因為灌流液中含有麻醉物質與其他的神經阻斷劑 (neuronal blockers)，才會導致神經訊號的傳遞被抑制，而無法被儀器偵測到。

然而，有一個現象是研究人員們觀察到，但無法解釋的。

研究人員們發現，當給予實驗動物一種染劑 (contrast dye) 來做大腦顯影時，原本已經死亡的豬，竟在其頭部、頸部和軀幹 (torso)，產生不由自主的抽蓄，且這樣的抽蓄現象只有在 OrganEX 組被觀察到，並沒有出現在其他的動物身上。

因為沒有偵測到大腦的電生理活性，研究人員們目前認為，這個肌肉抽蓄的現象，或許可能是由死亡豬隻的脊髓神經活性所造成的。

為何 OrganEX 可能會造成生物倫理的難題與挑戰呢？

儘管目前 OrganEX 的技術，還沒有辦法完全重新讓已經死亡的心臟重生，也沒有辦法再次復原大腦神經訊號。但是，隨著科技的持續進步，會不會將來有一天這些困難都能夠被克服呢？OrganEX 或是未來的相關技術，是否有機會能夠讓已經死亡的動物，重新啟動其大腦神經訊號的傳遞呢？

那到時候，這個動物還能被稱為死亡嗎？

或者應該這樣問，就算有大腦神經訊號的傳遞，那就代表有意識或是有感知能力嗎？什麼樣的情況，才可以被定義為死亡呢？在這篇研究的相關報導中，Nature 期刊訪問了一位 NYU 的生物倫理學專家。當被問到什麼是死亡時，該專家提到了一句話，我想，或許是目前關於死亡最貼切的形容了——

“Death is not a moment but a process.”

死亡並非是一個狹隘的片刻，死亡是一個漸進的過程。這樣的概念，其實也正是這篇研究中所強調的。

最後，隨著生物醫學的不斷進步與發展，許多關於生命倫理、道德爭議、哲學與神學的問題，也逐漸地浮上檯面受到世人的關注。

從女性的終止妊娠權、基因改造胎兒 (CRISPR baby) 爭議、胚胎幹細胞的研究、安寧療護的停止、到死亡後的移植器官捐贈，以及這篇文章所提到的死亡的定義⋯⋯等等，這些生物倫理的難題，都是生物醫學科技發展到一定程度後，我們人類必須面對的問題與挑戰。這些挑戰，遠遠地比科學技術本身，要來得更加複雜與棘手，需要我們用更多的討論與智慧來面對與處理。

謝謝你看到最後！你覺得利用科學技術將死後的大腦重新啟動，這在可預見的未來可能發生嗎？歡迎在底下留言／私訊給我，告訴我你的任何想法 😉

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