器官移植的新篇章？｜全球首例豬心臟移植人體手術 x 什麼是 xenotransplantation？x 未來的器官移植會變成？
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大家最近還好嗎？
今天想要跟你分享的科學新文章，主要是想跟你介紹上個禮拜發生在美國的一場器官移植手術。這一次的手術，或許會在將來，為器官移植的相關研究領域，開啟一個全新的篇章 🤓
就在上週，位於美國 Baltimore, Maryland 的 University of Maryland Medical Center (UMMC)，執行了全世界首例的 xenotransplantation—— 把豬心臟植入人體的器官移植手術。
什麼是 xenotransplantation 呢？是什麼樣的原因讓 xenotransplantation 的發展在近年內突飛猛進呢？未來 xenotransplantation 對於人體的器官移植會有什麼樣的可能性呢？又會面臨什麼樣的難題與挑戰呢？今天這篇文章想要跟你分享與探討這個議題。
移植手術當天的照片，畫面上是即將被移植入人體內的豬心臟。Credit: University of Maryland School of Medicine
什麼是 xenotransplantation？
關於器官移植，過程中的重重困難，相信大家一定都時有所聞。非常少的捐贈器官、非常多排隊等候器官的受贈者、移植器官與受贈者間是否可以配對？移植手術後的器官是否能夠發揮作用？⋯⋯等等，都是非常複雜且困難的問題。
而要解決這些問題，過去數十年來，許多科學家與醫生們所提出的其中一個解決方法，便是希望能夠利用動物們的器官，來移植到需要的人體上，藉以解決器官短缺的問題，讓更多的受贈者們，可以及時地接受器官的移植。
一直以來，科學家們嘗試著許多不同的方法，希望能夠達成所謂的 xenotransplantation，也就是跨物種間的移植手術（xeno- 是外來的、異種的的含義）。
以最近幾年的例子來說，在 2018 年的時候，來自德國的一個研究團隊，在 Nature 上發表了這篇文章，是第一次，將經過基因編輯後的豬心臟，移植至狒狒的體內，而研究結果顯示，這些接受了豬心臟移植後的狒狒，5 隻當中總共有 4 隻，存活了超過六個月的時間，達到了前所未有的紀錄。
基因編輯過後的豬心臟移植至狒狒體內的示意圖。在該篇研究中，移植的心臟經由特殊的方式保存；另外，接受移植手術的狒狒也必須經過一些 treatments 來避免移植手術後可能產生的器官排斥反應、移植心臟異常增大⋯⋯等不良反應。Credit: Knosalla, C. Success for pig-to-baboon heart transplants. Nature vol. 564 352–353 (2018)
如果我們再把時間拉更近一點看，在 2021 年的時候，敝校 NYU 醫學院的研究團隊們，執行了一次，將豬腎臟連接至人體的移植手術。
根據紐約時報的報導，整個手術的大致過程是這樣的：
在經過家屬們的同意後，研究團隊們將經過基因編輯後的豬腎臟，移植至已經被判定腦死的病人身體（在法律上已經被認定為死亡，但生理上仍以人工呼吸器維持身體生理功能）。
將豬腎臟移植至人體後，研究團隊們持續觀察病人的身體反應，以及各項腎功能指標，持續觀察了約 54 個小時。在這段期間內，病人並沒有出現任何排斥反應，而接上人體後的豬腎臟，各種腎功能指標也都表現正常。
雖然這次的手術並不是直接拯救生命的器官移植手術，但是這次的手術仍然是一個相當重要的里程碑。因為，當豬腎臟連接至人體後，人體的血液會流通經過豬腎臟，這個成為人體系統一部分後的新腎臟，是有可能會引起受贈者的身體產生排斥反應的。但是，這次的手術結果指出，新的腎臟不僅沒有引起排斥反應，各項腎臟功能也都表現正常，顯示了，將經過基因編輯後的豬腎臟，移植入人體內的手術，在未來，是有成功的可能性的。
正在進行豬腎臟連結至人體手術的 Dr. Montgomery. Photo credit: Joe Carrotta from NYU Langone Health Press Releases
全球首例的豬心臟移植人體手術
接著我們把時間拉回到上個禮拜，也就是這篇文章的主角。
就在上週，University of Maryland Medical Center (UMMC) 的研究團隊們，執行了全世界第一例的豬心臟移植人體的器官移植手術。
根據 Nature 的這篇新聞指出，這個研究團隊並不是突然天外飛來一筆想要進行這個手術的。事實上，該研究團隊早在之前，就曾經向 FDA 提出申請，希望可以在人體上進行豬心臟的移植手術。但是在當時，由於對豬心臟是否符合醫療等級使用有一定程度的疑慮，因此 FDA 當時是建議研究團隊們，希望可以先進行豬心臟移植手術至少 10 隻狒狒以後，下一步再進行移植人體的試驗。
然而，這時有一位病人的出現，給了該研究團隊這次機會，可以進行人體試驗。
這位 57 歲的病人名叫 David Bennett，他已接受 cardiac support 相關手術治療兩個月，病情嚴重；且因為他有嚴重的心律不整，所以無法接受人工心臟幫浦。除此以外，因為他過去曾有不遵守醫師治療指示的歷史，所以資格不符合，無法接受人體心臟移植。
因為除了死亡以外沒有任何其他的選擇，所以 FDA 這次允許該研究團隊，進行全球首例的豬心臟移植人體試驗。
紐約時報在這篇報導中，訪問了該手術的執刀醫師 Dr. Bartley Griffith。Dr. Griffith 回憶起當初十二月中，第一次跟病人提及豬心臟移植手術時的對話——
“We can’t give you a human heart; you don’t qualify. But maybe we can use one from an animal, a pig,”
Dr. Griffith 繼續說 “It’s never been done before, but we think we can do it.’”
說完這段話後 Dr. Griffith 其實並不確定病人是否真的聽懂他在說什麼。
然後病人緩緩回應道：“Well, will I oink?（豬叫聲）”
豬心臟的移植手術結束後，截至目前為止，新心臟的各項功能都正常且表現良好，病人也沒有出現任何的排斥反應。
此外，研究團隊們也密切觀察該病人的術後感染風險（其中也包含了 porcine endogenous retrovirus，一種可能會感染人類的豬病毒），目前的觀察結果顯示，一切都正常。
豬心臟移植入人體的手術當天照片。外科醫師們將經過基因編輯後的豬心臟移植入病人體內。Credit: University of Maryland School of Medicine
是什麼加快了 xenotransplantation 的進展呢？
把源自動物們的器官移植至人體內，藉以解決捐贈器官短缺的問題。這個跨物種間的器官移植／異種器官移植，並不是多麽新的概念，但是為什麼異種器官移植進展，會在這幾年內突飛猛進呢？
很大一部分的原因，要歸功於基因編輯技術—— CRISPR/ Cas9 的大力發展。
CRISPR/Cas9 這個基因編輯技術如果你有興趣的話，可以改天再另外寫一篇文章跟你介紹（我目前的研究計畫有很大一部分都是使用這個技術）簡單來說，這個技術，能夠讓研究人員們，針對基因序列中有興趣的片段，就像是使用剪刀與膠水一樣，剪下然後貼上你想要的新的基因序列，是一個非常強大的基因編輯工具。
那 CRISPR/Cas9 跟器官移植又有什麼關係呢？
在過去，異種器官移植最容易遇到的問題，就是不同物種所引起的器官排斥反應—— 我們的免疫系統，會去攻擊這個很明顯是外來入侵者的新器官，進而產生嚴重的排斥反應。
而有了 CRISPR/Cas9 這個基因編輯技術後，研究人員們可以很輕易地去修改豬的基因序列，使得豬的器官，比較不會被人體免疫系統認為是外來入侵者。
舉例來說，在這一次的豬心臟移植人體試驗中，豬的基因總共有 10 個地方被修改—— 研究人員們移除了 3 個豬的基因可能會引起人體免疫系統的攻擊；插入了 6 個新的基因可以幫助人體接受新的器官；最後，1 個生長因子相關的基因也被抑制，避免豬心臟植入人體後持續地生長。
除了必須經過基因編輯以外，作為器官移植的豬，還必須是飼養在符合臨床醫療用規範等級的環境條件下（clinical-grade pigs）。而截至目前為止，公開的資料中，全世界只有一家公司擁有這樣符合醫療用等級的豬飼育中心（medical-grade facility）。
所以可以預見地，在未來的異種器官移植手術中，儘管不若人體器官般稀少，但如何能夠有足夠且費用負擔得起的動物器官來進行人體移植，仍舊會是一個需要解決的重要課題。
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Xenotransplantation 的下一步是？
除了必須要有足夠的動物器官來進行移植以外，如果上述這個豬心臟移植人體的手術成功了的話，那麽下一步會是什麼呢？
首先，必須要有更多的研究團隊進行相類似的手術，而若結果也是證明成功可行的話，在收集了一定的試驗數據後，下一步，法規單位與醫學倫理專家可能必須要加入，共同制定一個規範，來決定符合什麼樣條件的病人，可以接受這樣高風險的動物器官移植；什麼樣條件的病人，不能接受來自動物的器官移植。
除此之外，關於 xenotransplantation，更多的問題仍待被回答。舉例來說，豬心臟經過基因編輯後，移植至人體內，編輯後的基因是否會引起我們預期以外的反應呢？若短期內無不良反應的話，長期下來是否會有不良反應呢？這些都是需要更多的試驗與研究，才可以被釐清的。
最後，除了科學醫學方面的問題外，跨物種的器官移植／異種器官移植，或許還會引起其他方面的難題—— 像是宗教的部分。
舉例來說，因為不殺生而吃素的人，可以接受豬的心臟移植嗎？對可食用與不可食用肉類有嚴格規範的伊斯蘭教或是猶太教，可以接受豬的器官移植嗎？這些都是未來有待討論的地方。
還有像是動物倫理的部分，這也是異種器官移植，所必須討論的問題—— 對動物進行基因編輯，然後摘取他們的器官，來作為人類延續生命的工具。
可以預想得到，這樣的行為，勢必會引起某些團體發出強烈的反對與抗議。而這樣的抗議是否合理呢？這樣的手術行為是否有違背動物倫理呢？這些也都是未來，異種器官移植所面臨的困難與挑戰。
Reference
Reardon, S. First pig-to-human heart transplant: what can scientists learn? Nature (2022)
Knosalla, C. Success for pig-to-baboon heart transplants. Nature vol. 564 352–353 (2018).
謝謝你看到最後！你覺得跨物種間的器官移植可行嗎？未來還會遇到什麼樣的困難與挑戰呢？歡迎在底下留言／私訊我，告訴我你的任何想法 😉
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2022/03/13 更新：
在接受豬心臟移植手術的兩個多月後，這位病人很不幸地在上個禮拜病逝了。
雖然這次的異種移植手術，最終沒有救回這位病人的生命，但是這次的手術過程，還有術後所收集到的各種臨床數據，相信一定會對之後的豬心臟移植手術，有非常珍貴的幫助的。
更重要的是，開了這次豬心臟移植手術的先例後，未來在科學上、法規上、倫理上，將會有越來越多人開始探討更多的可能性，相信後續也會有越來越多異種移植手術的可能的。
Reference: Patient who received genetically modified pig heart in groundbreaking transplant surgery dies - CNN
THE BIOLOGIST｜紐約生
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